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Artigo de Patologia Bucal

Carlos Eduardo de Sousa Praxedes

Resumo

Neste artigo é feita uma abordagem sobre as bases moleculares do câncer. Discute-se a definição de neoplasia maligna e benigna abordando seus aspectos histológicos e clínicos. Dentro do aspecto das bases moleculares aborda-se os três principais genes envolvidos na carcinogênese, sendo eles: proto-oncogenes, genes supressores de câncer e genes que regulam a apoptose. Faz-se também uma abordagem sobre os agentes carcinógenos e seus efeitos.

Introdução

Um neoplasma é uma massa anormal de tecido, cujo crescimento excede o do tecidos normais e não está a coordenado com esses crescimentos , persistindo da mesma maneira excessiva após o término do estímulo que evocou a mudança ¹.

Esta massa de células é predadora no sentido de que compete com as células do tecido normal quanto ao fornecimento de energia e substrato nutricional. Em última análise todos os neoplasmas dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento vascular e algumas neoplasias requerem suporte endócrino.

Revisão de literatura

Os tumores malignos e benignos possuem dois componentes: 1- parênquima que é constituído por células neoplásicas proliferantes ; 2- estroma de suporte que é constituído por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos.

1-Características das neoplasias malignas e benignas:

1.1-Diferenciação e anaplasia:

Diferenciação refere-se ao grau de semelhança entre as células neoplásicas e as células normais comparáveis tanto morfologicamente quanto funcionalmente.²

As células de um tumor bem diferenciado se assemelham bastante com as células com as células do tecido de origem do neoplasma.

Em um tumor pouco diferenciado as células têm aspecto de células indiferenciadas.

Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados.²

Os neoplasmas malignos compostos de células indiferenciadas são ditos anaplásicos.²

Apesar de anaplasia significar regressão, não ocorre uma desdiferenciação das células do tecido normal na formação do tumor, na verdade o que ocorre é a proliferação sem diferenciação de células transformadas.

A anaplasia ou a falta de diferenciação é um marco na transformação maligna².

Algumas alterações morfológicas que ocorrem na anaplasia são: Pleomorfismo, perda da proporção núcleo/citoplasma, núcleos hipercromáticos, forma nuclear variável, grandes nucléolos (presença de um ou mais nucléolos), presença de células tumorais gigantes.

Em comparação com tumores benignos e alguns neoplasmas malignos bem diferenciados, os tumores indiferenciados em geral possuem um grande número de mitoses., podemos identificar nesses neoplasmas uma apreciável quantidade de figuras mitóticas bizarras como fusos tripolares, quadripolares ou multipolares.

Ocorre uma desestruturação da estratificação normal do tecido.

1.2-Taxa de crescimento:

A dependência hormonal, o suprimento sangüíneo além de influências desconhecidas são os fatores implicados no crescimento tumoral.

A taxa de crescimento dos tumores está correlacionada com seu nível de diferenciação , e , portanto a maioria dos tumores malignos crescem mais rapidamente do que as lesões benignas².

1.3- Invasão local:

A maioria dos tumores benignos crescem como massas coesivas em expansão, permanecendo situadas em seu local de origem². Eles costumam desenvolver um envoltório de tecido conjuntivo chamado cápsula que os separa o tecido normal do hospedeiro, esta cápsula facilita a palpação e a enucleação do tumor.

O crescimento dos cânceres é acompanhado de infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido vizinho². Não há uma demarcação clara entre o tecido do hospedeiro e o neoplasma maligno. A sua alta invasividade resulta em uma ressecção cirúrgica difícil e radical.

1.4-Metástase:

As metástases inequivocamente marcam um tumor como maligno porque os neoplasmas benignos não metastatizam². Todos os cânceres podem fazer metástases.

A presença de metástases diminui a possibilidade de cura , sendo as principais vias de dispersão: implantação direta em cavidades e superficies; disseminação linfática, disseminação hematológica.

2-Bases moleculares:

Dentre os princípios básicos das bases moleculares encontramos o dano genético não-letal como sendo o cerne da carcinogênese esse dano pode advir de várias causas como substâncias químicas, radiação, vírus ou pode ser herdada.

O dano genético atinge três classes de gene os proto-oncogenes promotores do crescimento, os genes supressores do crescimento tumoral e mais recentemente descobertos, os genes que regulam a apoptose.

A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas tanto a nível fenotípico quanto genético.

2.1-Proto-oncogenes e câncer:

Os proto-oncogenes são genes que promovem o crescimento e diferenciação normais, estes podem transformar-se em oncogenes (genes mutantes) através de transdução viral ou por influências que alterem seu comportamento in situ.

Os oncogenes codificam proteínas chamadas de oncoproteínas, estas não sofrem regulação e não obedecem a nenhum sinal externo.

2.1.1-Fatores de crescimento:

Os proto-oncogenes estão ligada produção de fatores de crescimento.

Mutação nesses genes podem causar uma hiperexpressão desses genes, ou seja uma produção em excesso de fatores de crescimento.

O gene c-sis está ligado à produção da cadeia ß do fator de crescimento polipeptídico (PDGF), tendo como tumores associados o astrocitoma e o osteossarcoma.

Um outro grupo de oncogenes estão relacionados com a codificação de fatores de crescimento de fibroblastos, temos como exemplo o hst-1 e o int-2 , que estão relacionados ao câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de mama e melanoma.

2.1.2-Receptores de fator de crescimento:

São proteínas transmembranicas que são codificadas por proto-oncogenes, estas proteínas possuem um ligante externo que se liga ao fator de crescimento e um ligante interno que é a tirosina quinase.

Fisiologicamente ao fator de crescimento se liga ao fator de crescimento,ativando temporária- mente a tirosina quinase (ligante interno) que participa da fosforilação da tirosina nos substratos que tomam parte da cascata mitótica. Nas versões oncogênicas ocorre uma ativação persistente da atividade de tirosina cinase sem a ligação do fator de crescimento.

Já foram encontradas em tumores tanto alterações estruturais como aumento do número de receptores.

Os proto-oncogenes erb-1, erb-2 e erb-3 estão relacionados à codificação de receptores mutantes do fator de crescimento epidérmico e também com a hiperexpressão de tal receptor, estes genes estão ligados aos carcinomas de células escamosas do pulmão, cânceres de mama, ovário, pulmão e estômago.

Nas leucemias mielóides , as mutações de ponto que ativam c-fms, o gene codificante do receptor de fator1 estimulante de colônia (CSF-1) já foi detectado.

2.1.3-Proteínas transdutoras de sinal:

São proteínas responsáveis pela condução de sinais até o núcleo. Existem duas classes de proteínas trsndutoras de sinal as proteínas transdutoras de sinal que são as proteínas ligadoras de GTP e cinases de tirosina não-associadas a receptores.

PROTEÍNAS LIGADORAS DE GTP. Estas proteínas incluem as proteínas G e a família das proteínas ras.

A mutação do gene ras é a anomalia mais comum dos oncogenes dominantes nos tumores humanos².

A proteína ras alterna entre uma fosforilada ativada transmissora de sinal e uma forma quiescente . Na forma ativada estas proteínas excitam os reguladores da cadeia de proliferação mitótica. A proteína ras possui uma GTPase e recebe a influencia de proteínas aceleradoras de GTP-ase (GAP), temos como exemplo de GAP a proteína NF-1.

Na versão oncogênica a proteína ras liga GAP, porém sua propriedade intrínseca de GTP-ase não é aumentada. Assim a proteína ras fica bloqueada na sua forma ativada provocando uma sinalização exacerbada e, portanto uma proliferação patológica.

A mutação do gene ras está ligada a uma variedade de cânceres humanos incluindo pulmão, cólon, pâncreas e muitas leucemias.

CINASES DE PROTEÍNAS NÃO ASSOCIADAS A RECEPTOR.. Localizam-se na camada interna da membrana celular e funcionam fosforilando alvos internos em resposta a estímulos externos promotores de crescimento. Na leucemia mielóide crônica e na leucemia linfoblástica aguda ocorre uma translocação do gene abl no cromossomo 9 para o 22, fusionando-se com o gene bcr tendo uma potente atividade de tirosina cinase.

2.1.4- Proteínas Nucleares reguladoras:

São as proteínas ligadas à orquestração do avanço ordenado da célula no ciclo celular. Suas versões oncogênicas estão muito associadas ao câncer. Tendo como oncogenes envolvidos os genes myc, myb, jun e fos.

O c-myc é o mais comumente envolvido nos tumores humanos. O oncogene c-myc codifica a oncoproteína c-myc que forma um complexo com outra proteína (c-myc/Max), este se liga a seqüências específicas de DNA que estão relacionadas com a proliferação celular. Acredita-se que o gene c-myc ative o oncogene c-cis. O oncogene c–cis foi encontrado em linfomas de Burkitt.

2.1.5-Ativação de oncogenes:

Os oncogenes podem se ativados através de alterações estruturais no gene que levam a codificação de produtos aberrantes e alterações na regulação da expressão gênica.

MUTAÇÕES EM PONTO. O melhor exemplo está no gene ras, devido a mutações em ponto este fica bloqueado em sua forma ativada. Outro exemplo é o oncogene c-fms que foi encontrado na leucemia mielóide crônica.

TRANSLOCAÇÃO CROMOS- SÔMICA. As translocações podem levar a hiper expressão de proto-oncogenes, como ocorre no linfoma de Burkitt ou a alterações estruturais no gene.

AMPLIFICAÇÃO GÊNICA. A hiperexpressão do proto-oncogene pode resultar da reduplicação e da amplificação de suas seqüências de DNA, tal amplificação pode produzir centenas de oncogenes na célula tumoral. A amplificação pode ser identificada em dois padrões:double minutes e regiões homogêneas de coloração (HSR). Amplificações de oncogenes foram detectadas no neuroblastoma em seu oncogene n-myc, no câncer de mama em seu oncogene c-erb.

2.2-Genes Supressores de Câncer:

A função fisiológica desses genes é promover a regulação do crescimento da célula. Mutações nesses genes tanto podem advir de herança genética como de mutações esporádicas.

Para ocorrer transformação maligna é necessário que a mutação ocorra nos dois alelos do gene. A mutação em apenas um dos alelos pode levar a uma neoplasia benigna.

O primeiro gene deste grupo a ser estudado foi o gene RB, alterações nos dois alelos desse gene produz o Retinoblastoma.

O gene p-53 é o gene supressor mais atingido nas alterações genéticas, a herança de defeito nesse gene predispõe o individuo a formação de vários cânceres, o caracteriza a síndrome de Li-Fraumeni. O gene p-53 é uma das moléculas responsáveis pela regulação da transcrição nuclear, funcionando como um “policial molecular”. Se a célula for exposta a agentes mutagênicos externos a proteína p-53 acumula-se no núcleo freando o ciclo celular em G-1, dando tempo para que a célula repare seu DNA, caso a célula não repare o DNA o gene p-53 dispara a morte celular por apoptose.

Na versão mutagênica desse gene,a célula que sofre lesão não seu material genético não tem sua divisão celular interrompida e deste modo o dano celular se transmite a célula filhas. A mutação da p-53 não causa a transformação maligna sozinha, porém predispõe a célula a outras mutações que levaram esta célula a uma transformação maligna.

Outros exemplos de genes supressores envolvidos em transformações malignas são: APC, NF-1, DCC, WT-1.

2.3-Genes que regulam a apoptose.

Recentemente colocou-se em discussão a participação desses genes no processo de formação do câncer, estes têm como função fisiológica à indução ou o impedimento da morte celular.

O gene bcl-2 é o gene regulador da apoptose mais conhecido e defeitos nesse gene foram encontrados em 85% dos linfomas de células de células B do tipo folicular.

Por mecanismos ainda não claros, bcl-2 impede a morte celular programada. Supostamente, por estender a sobrevida da célula , a hiperexpressão de bcl-2 permite surgirem mutações que afetam os proto-oncogenes e os genes supressores de câncer².

2.5-Alterações Cariotípicas em tumores

Algumas alterações que ativam oncogenes ou inativam genes supressores podem ser identificadas em um exame do cariótipo. Dentre estas alterações temos as translocações, deleções e amplificações gênicas.

3-Agentes carcinogênicos.

Os agentes que causam danos genéticos indutores de câncer podem ser enquadrados em três categorias (1) carcinógenos químicos, (2) energia radiante, (3) vírus oncogênicos.

3.1-Carcinogênese Química

A carcinogênese pode ser dividida em duas etapas: iniciação e promoção.

As substâncias iniciadoras causam um dano permanente ao DNA e irreversível, as substâncias ativadoras dividem-se em compostos de ação direta que não exigem transformação química para iniciar seus efeitos carcinogênicos, compostos de ação indireta ou procarcinógenos que necessitam de uma transformação metabólica em carcinógenos finais para que possam atuar no processo carcinogênico.

Por serem eltrófilos altamente reativos, os carcinógenos atacam locais nucleófilicos na célula, como o DNA,o RNA e proteínas produzindo às vezes um dano letal, porém em células iniciadas o dano é obviamente não letal.

Para que a alteração seja herdável, o molde de DNA modificado deve se replicado. Portanto para que ocorra a iniciação, as células alteradas por carcinógenos devem sofrer pelo menos um ciclo de proliferação, de modo que a alteração do DNA fique “fixada”, ou permanente².

As substâncias promotoras não são tumorigênicos em si, eles agem através da promoção e expansão clonal de células iniciadas. Temos como exemplos de substâncias promotoras os ésteres de formol, hormônios, fenóis e drogas.

3.2-Carcinogênese e radiação

A energia radiante está intimamente relacionada com a carcinogênese, tanto na forma de luz ultravioleta como na forma de energia ionizante .

A luz ultravioleta está relacionada com o carcinoma de célula escamosa, carcinoma basocelular e melanocarcinoma de pele. Os seus efeitos nas células são a inibição da divisão celular, inativação de enzimas, indução de mutações, e morte celular. Sendo os raios uvb os mais relacionados com os cânceres de pele, estes genes causam mutações nos genes ras e p-53.

As radiações eletromagnéticas (raios x, raios gama) e a particulada (partículas alfa, beta, prótons e nêutrons) são carcinogênicas.

3.3-Carcinogênese viral

Vários vírus têm sido relacionados com a ononcogenese. Dentre o vírus a DNA, três foram descritos como envolvidos em cânceres humanos (papilomavírus, EBV, HBV). Os vírus transformantes a DNA formam associações estáveis com o genoma da célula do hospedeiro².

Dentre os 65 tipos de papiploma vírus humano apenas o o HPV-16 e o HPV-18 foram relacionados com o carcinoma de células escamosas e da região perianal, são sexualmente transmissíveis. Nas lesões benignas o DNA do HPV não está integrado ao genoma do hospedeiro, o contrário ocorre em lesões benignas.

O vírus Epstein Barr (EBV) é um membro da família herpes e é responsável pela forma africana do linfoma de Burkitt, linfoma de células B, Doença de Hodgkin e carcinoma nasofaringeano. Produz mutações no gene ras e c-myc.

O vírus da hepatite B (HBV), não tem sua patogenia muito clara, integra seu DNA ao da célula hospedeira, porém não codifica nenhuma oncoproteína, nem se integram em padrão perto de algum oncogene.

O gene HTLV-1 é o gene a RNA envolvido em cânceres como a leucemia e o linfoma das células T, apresentam tropismo por células T CD4⁺.

Conclusão

Tumores malignos surgem de uma seqüência de eventos, nenhum oncogene pode transformar sozinho uma célula, é necessário uma cooperação de vários oncogenes.

Todos os cânceres humanos estudados revelaram múltiplas alterações genéticas envolvendo a ativação de vários oncogenes e a perda de vários genes supressores.

Conclui-se também que a conceituação de malignidade e benignidade são bem relativas, pois tumores benignos podem às vezes trazer uma queda na qualidade de vida e desconforto maior que alguns tumores malignos.

Referências Bibliográficas:

1.Willis. R.: The Spread of Tumors in the Human Body. Lodon, Butterworth & Co, 1952.

2.ROBBINS.S.L.;Contran, Kumar; Patologia Estrutural e Funcional, 5ª edição, 1996, Guanabara Koogan.

Data de Publicação do Artigo:

17 de Março de 2003